Het ontdekken van een genetisch tumor-risico-syndroom in een familie is erg belangrijk. Helaas is het niet altijd mogelijk om een duidelijke genetische oorzaak te vinden met de gebruikelijke onderzoeken. Onderzoeker Iris te Paske van het Radboudumc heeft daarom verder gekeken naar het DNA in haar promotieonderzoek. En met succes: ze vond verborgen genetische varianten die de erfelijke aanleg voor zeldzame vormen van darmkanker kunnen verklaren.
“Het vinden van een genetische oorzaak is belangrijk, zowel voor de persoon zelf als voor hun familie. Voor de persoon zelf kan het antwoord geven op de vraag ‘waarom’. Voor de familie betekent het dat ze zich ook kunnen laten testen.”

Verborgen varianten
Iris te Paske ontdekte dat je door op een uitgebreidere manier naar het DNA te kijken, soms wél verborgen genetische varianten kunt vinden die erfelijke vormen van kanker kunnen verklaren. Bij 19 procent van de mensen met een vermoeden van Lynch-syndroom, kon dit syndroom alsnog worden vastgesteld door gebruik te maken van een techniek die langere stukken DNA bekijkt (long-read sequencing).

Te Paske: “Bij een familie waar eerder geen afwijking was gevonden, ontdekten we nu een genetische variant op een onverwachte plek. Deze variant zat in het niet-coderende deel van het DNA (een intron) en zorgde ervoor dat er een fout eiwit werd aangemaakt. Dit wijst erop dat deze persoon toch het Lynch-syndroom heeft. Nu we weten waar we naar moeten zoeken, kunnen familieleden zich gerichter laten testen.”

Ook werd bestaande whole-exome sequencing-data opnieuw bekeken om de genetische diagnose te verduidelijken. Dit gebeurde bij mensen met adenomateuze of sereuze polyposis. “Bij 2 tot 3 procent van deze mensen vonden we alsnog een genetische oorzaak.”

Wat is onderzocht?
Haar onderzoek maakt deel uit van het Europese Solve-RD-project, waaraan ook het Europese referentienetwerk voor genetische tumorrisicosyndromen (ERN-GENTURIS) meedoet. Het Lynch-syndroom is een van de genetische tumorrisicosyndromen, waarbij mensen vaak op jonge leeftijd darm- of baarmoederkanker krijgen. In haar onderzoek werd het DNA van 32 mensen, bij wie er sterke aanwijzingen waren voor Lynch-syndroom, opnieuw onderzocht.

Te Paske onderzocht verder het moleculaire tumorprofiel van 124 mensen met microsatelliet-stabiele gastro-intestinale kanker en/of adenomateuze of sereuze polyposis. Hieruit bleek dat er moleculaire verschillen zijn tussen sereuze en adenomateuze poliepen. Kennis van deze verschillen kan nu of in de toekomst helpen om de onderliggende genetische oorzaak te vinden.

Moeilijkheden met interpretatie
Het grootste probleem op dit moment is de interpretatie van de gegevens die met de nieuwe technieken worden gevonden. Door het gedetailleerd in kaart brengen van het genoom worden veel genetische varianten gevonden, terwijl slechts één daarvan verantwoordelijk is voor de ziekte. “Hopelijk kunnen we in de toekomst meer informatie uit tumoren halen door breed naar het moleculaire profiel te kijken. We willen begrijpen welk proces zorgt voor tumorontwikkeling. Dit kan helpen om de genetische oorzaak van de erfelijke aanleg te vinden,” zegt Te Paske.

Bron: Contactblad Lynch Polyposis juni 2024